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睡眠呼吸暂停与肾脏疾病：你的肾脏科医生可能未提及的关联

Brandon Jin13 分钟阅读

如果你患有慢性肾病，那么你同时患有阻塞性睡眠呼吸暂停的概率其实并不低，而更高的概率是，从来没有人明确告诉过你这件事。CKD 人群中 OSA 的患病率估计为 50% 到 80%，视病程阶段与研究而定；相比之下，一般成年人群约为 10% 到 15%。然而，在肾脏科临床实践中，睡眠呼吸暂停的筛查仍然并不常见。许多门诊的默认假设是，CKD 患者的疲倦和睡不好本来就由肾病本身解释，睡眠评估的重要性自然排在血压、磷酸盐与贫血管理之后。

这种假设越来越难成立。过去二十多年积累的证据显示，CKD 合并 OSA 并不只是附带的麻烦，而是会通过间歇性缺氧、交感神经激活、夜间高血压、全身性炎症，以及直接的肾小管损伤，推动真正伤肾的病理生理变化。这些机制会叠加在原本肾病造成的损害之上，而且其中至少有一部分是可以通过治疗逆转的。从生理角度看，忽视 CKD 患者的睡眠呼吸暂停，就像在治疗高血压时同时放任糖尿病未处理一样，等于把一个重要的疾病恶化因素留在原地。

为什么 OSA 在 CKD 中如此常见

OSA 在 CKD 中高度常见并不是巧合。肾病本身的多项特征，都会直接提高睡眠期间上呼吸道阻塞的倾向：

  • 液体过载与向头颈部的液体转移。 CKD 患者常有液体潴留，当他们夜间平躺时，白天积聚在下肢的液体会重新分布到颈部与上呼吸道。这会增加咽部组织压力并缩窄气道腔径。使用生物阻抗与颈围测量的研究已经证实，夜间液体重新分布的体积与 CKD 患者呼吸暂停低通气指数（AHI）的严重程度之间存在直接相关。这也解释了为什么 CKD 中的 OSA 对液体管理策略可能部分有反应，包括透析患者更积极的超滤，而这种效果与体重减轻无关。
  • 尿毒性肌病。 尿毒素累积会损害全身骨骼肌功能，包括在睡眠期间维持气道通畅的咽部扩张肌。睡眠时舌肌等肌群张力下降，使气道在较低的负压下更容易塌陷，从而降低阻塞事件发生的门槛。这条机制路径与肥胖相关的 OSA 不同，也有助于解释为什么即使是不肥胖的 CKD 患者，OSA 的发生率仍然偏高。
  • 代谢性酸中毒。 CKD 相关的代谢性酸中毒会缩窄 CO2 储备，也就是安静呼吸时 CO2 水平与呼吸暂停阈值之间的差距，从而使呼吸控制变得不稳定。当这个储备过窄时，睡眠转换期间稍微的通气波动，就可能把 CO2 压到呼吸暂停阈值以下，触发中枢性或混合型呼吸暂停。这也导致晚期 CKD 中观察到的中枢性与混合型睡眠呼吸暂停比例，高于一般 OSA 人群。
  • 共同风险因素。 肥胖、糖尿病、高血压与年龄增加，同时都是 CKD 与 OSA 的风险因素。在这些共病盛行率高的人群中，即使不考虑直接因果机制，单从流行病学上的重叠，也足以让 CKD 与 OSA 经常同时出现。

OSA 如何损害肾脏：逐项机制拆解

间歇性缺氧

OSA 最具代表性的生理打击，是反复出现的缺氧与再氧合循环：在呼吸暂停期间血氧下降，待气道重新打开后又突然再氧合。中度到重度 OSA 中，这种循环每小时可重复 30 到 60 次甚至更多，严重者的血氧饱和度最低值可低于 80%。

肾脏对缺氧特别脆弱，因为肾髓质在正常情况下本就处于低氧张力环境。OSA 造成的慢性间歇性缺氧（CIH）会产生多种特定的肾脏效应，这些效应已在动物模型与人类观察性研究中被记录：

  • 氧化应激。 缺氧再氧合循环会通过类似缺血再灌注的机制产生活性氧（ROS）。在肾小管细胞中，ROS 会造成直接细胞损伤，并启动包括 NF-kB、HIF-1 alpha 与 TGF-beta 在内的促炎与促纤维化信号级联。
  • 肾小管间质纤维化。 暴露于 CIH 的动物模型会出现进行性的肾纤维化，也就是细胞外基质沉积在肾小管间质空间，这是各种病因之 CKD 恶化的组织学共同终点。即使原本没有既存肾病，这种变化仍会出现，意味着 OSA 程度的 CIH 本身就足以新发性地启动肾脏结构损伤。
  • 内皮功能障碍。 CIH 会损害全身与肾脏血管的内皮依赖性血管舒张，削弱肾脏在血压波动时维持自我灌注调节的能力，让肾脏更容易受到夜间高血压的血流动力学压力伤害。

夜间缺氧的严重程度，通常以氧去饱和指数（ODI）或睡眠期间 SpO2 低于 90% 的时间比例衡量，在多个前瞻性队列中都独立地与 eGFR 更快下降相关，即使在校正 BMI、血压、糖尿病与基线肾功能后仍然成立。Sakaguchi 团队在一个接受多导睡眠检查的 CKD 队列中发现，夜间缺氧对肾脏结局的预测力甚至强于 AHI 本身，这意味着真正重要的肾脏暴露，可能是整体氧负荷，而不只是呼吸事件的数量。

交感神经系统激活

每一次呼吸暂停事件，都会因缺氧与高碳酸血症而引发交感神经输出激增。在 OSA 患者中，肌肉交感神经活动（MSNA）不仅在睡眠中升高，在白天清醒时也偏高，显示自主神经效应会延续到单次呼吸事件之外。对肾脏而言，交感张力升高会增加肾素分泌、促进钠潴留，并通过收缩输出小动脉提高肾小球内压，这些都是直接促高血压与促纤维化的效应。

这在临床上尤其重要，因为 CKD 患者本来就会使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（ACEI 或 ARB）来控制肾小球内压与蛋白尿。未治疗的 OSA 通过持续性交感神经激活与 SRAA 刺激，会部分抵消这些药物的效果。有些患者即使接受适当药物治疗，仍有难治性高血压或持续蛋白尿，而背后真正推动这些通路的，可能正是未被诊断出的睡眠呼吸暂停。

夜间高血压与非 dipping

正常睡眠中，血压会下降 10% 到 20%，这种夜间 dipping 对心血管与肾脏都有保护作用。OSA 是破坏这种节律最强的因素之一。反复交感神经冲击、缺氧引起的血管收缩，以及频繁微觉醒共同造成持续的夜间高血压，并使多数未治疗的中重度 OSA 患者出现 non-dipping，甚至 reverse-dipping 的血压型态。

在 CKD 中，non-dipping 一再被证明与较差的肾脏预后相关。Minutolo 团队在大型 CKD 队列中指出，即使控制了 24 小时动态血压水平，non-dipping 仍与进入透析或死亡的风险增加两倍有关。如果 non-dipping 的驱动因素是 OSA，那么治疗呼吸暂停就有机会在相当比例的患者身上恢复 dipping，这种改变的预后意义超过单纯门诊血压读数所能反映的内容。

全身性炎症

OSA 会造成慢性低度炎症状态，表现为 C 反应蛋白、白介素-6、TNF-alpha 等炎症介质升高。这些并不只是标志，而是主动参与肾损伤的因子。IL-6 与 TNF-alpha 会促进系膜细胞增生、足细胞受损与肾小管间质纤维化。对本就存在高基线炎症状态的 CKD 患者来说，未治疗 OSA 所额外增加的炎症负荷，很可能是总炎症负担中相当可观且可修改的一部分。

心房利钠肽与夜尿

在气道阻塞、却仍努力吸气时，胸腔内负压会大幅波动，模拟出心脏静脉回流增加的情况，进而促使心房利钠肽（ANP）释放。ANP 会促进肾脏排钠与排水，导致夜间尿量增加，也就是夜间多尿。这是 OSA 患者夜尿的一个重要且常被低估的原因，CKD 患者同样如此。以 CPAP 治疗 OSA 后，有些患者的夜间尿量可下降 30% 到 50%，进而减少因起夜而造成的睡眠碎片化，这是一种除了消除呼吸事件之外的次级睡眠收益。

治疗 OSA 对肾脏可能有益的证据

把 OSA 严重程度与 CKD 进展联系起来的观察性证据已经相当稳固且一致。至于治疗 OSA 是否能改善肾脏结局，介入性证据虽然较少，但方向正在变得更有利。

多项回顾性与前瞻性研究指出，与未治疗或依从性差的 OSA 患者相比，规律使用 CPAP 的患者 eGFR 下降速度较慢。Puckrin 团队在 CKD 队列中发现，持续规律使用 CPAP 与每年 eGFR 下降速度减少 2 到 3 mL/min/1.73m2 有关，这在 CKD 长年进展轨迹中具有临床意义。CPAP 也已被证明能改善夜间血压 dipping、降低蛋白尿并减少 CKD 患者的交感神经张力，而这些都是与较佳肾脏预后相关的中介标志。

当前证据的主要限制，在于缺乏大型、专门以肾脏终点为主要结局、且具足够统计能力的 CPAP 随机对照试验。迄今最大型的 CPAP 随机试验 SAVE，主要聚焦于心血管结局，并未详细报告肾脏终点。未来若能以肾脏结果为主要终点设计试验，才能把目前强烈的生物学合理性与一致的观察性数据，进一步推进到更明确的因果证据。

即便如此，目前的临床逻辑仍然相当充分：OSA 会驱动多条已知会损害肾脏的通路；其中至少有部分可通过治疗逆转；CPAP 的成本与风险相较于延缓 CKD 恶化的潜在收益并不高；而且治疗 OSA 对心血管结局、生活质量与白天功能的改善，本身也足以构成治疗理由，即使肾脏专属的证据目前仍以观察性为主。

筛查：谁需要被评估，以及如何做

考虑到患病率数字，对 CKD 人群，特别是第 3 到第 5 期患者，进行广泛 OSA 筛查其实很有道理。至少，出现以下任一情况的患者都应接受评估：

  • 难治性高血压，即使用三种或以上药物（包括利尿剂）仍控制不佳
  • 动态血压监测显示 non-dipping 或 reverse-dipping
  • 在适当 SRAA 抑制治疗下仍持续存在蛋白尿
  • 每晚夜尿超过两次，尤其已证实存在夜间多尿者
  • 白天嗜睡、目击型呼吸暂停或明显习惯性打鼾
  • 无法解释的红细胞增多症，可能与 CIH 刺激促红素有关，或在没有明确临床诱因下 eGFR 异常快速下降

居家睡眠呼吸暂停检测（HSAT）在大多数情况下足以诊断中重度 OSA，也比实验室多导睡眠检查更容易获得。然而，对于存在显著中枢性或混合型呼吸暂停模式的患者，HSAT 可能低估严重程度，而这类模式在晚期 CKD 中更常见。如果临床怀疑度高，而 HSAT 结果阴性或不明确，仍应进一步安排实验室多导睡眠检查。

CKD 特有的治疗考量

对于中重度 OSA 的 CKD 患者，CPAP 仍是第一线治疗。只是这一人群的依从性可能更具挑战：尿毒症相关鼻塞、夜尿时反复摘下面罩，以及 CKD 整体症状负担，都可能降低依从度。使用加热加湿、优化面罩佩戴，以及在治疗第一个月安排紧密随访，都有助于提高依从性。

液体管理策略可能带来双重好处。对透析患者更积极地去除液体，以及对非透析 CKD 患者更好的容量控制，都有机会减少向头颈部移位的液体与上呼吸道水肿，从而直接降低 AHI。有些研究显示，更积极的超滤或夜间透析可显著减少 OSA 严重程度，因为这些干预直接处理了 CKD 相关 OSA 特有的容量过多机制。

如果适用，减重也能像在一般人群中一样降低 CKD 患者的 OSA 严重程度，只是尿毒环境与运动能力下降会让体重管理更困难。对于体位依赖型 OSA 患者，避免仰睡的体位治疗也可能提供部分帮助，而这种情况在 CKD 人群中并不少见。

总结

阻塞性睡眠呼吸暂停在 CKD 中极为常见，其形成受到液体过载、尿毒性肌病、呼吸控制不稳定与共同风险因素驱动。它通过间歇性缺氧、交感神经激活、夜间高血压、炎症，以及 ANP 介导的夜尿对肾脏造成损害。这些机制会叠加在原本的肾病之上，而且至少部分可逆。OSA 筛查应成为 CKD 管理的常规组成，而不是被延后到专科之外再考虑的事。那位会主动询问患者睡眠状况的肾脏科医生，对肾功能保护所做的事情，可能不亚于那位调整 ACE 抑制剂剂量的医生。

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